托福閱讀背景知識:P53
2021-12-02點擊量:202
Whatisp53?Aftertheidentificationofthep53proteinandthesubsequentcloningofp53genesfromseveralspecies,earlyobservationssuggestedthatp53mayfunctionasanontogeny,becauseoverexpressionofp53appearedtocausemonogenictransformationofcells.Inthelate1980s,however,severalcriticaldiscoveriesdefinedthenormalfunctionofp53tobeanti-monogenic.Wild-typep53genes,whenintroducedintocells,werefoundtobegrowthsuppressive.ThescreeningofDNAfromcoloncancerpatientsrevealedthatp53mutationsoccurwithunusuallyhighfrequencyintumortissue,anobservationthatwasextendedtomostoftheothermajorformsofhumancancer.Indeed,membersofLi-Freemencancer-pronefamilieswereshowntocarrygerm-linep53mutations.Theimportanceoftheseobservationswasunderscoredbythefindingthatmicethatarehomozygousnullforp53,althoughdevelopmentallycompetent,arehighlypredisposedtotumors.Thefunctionalcharacterofthep53proteinwasdeterminedbyexperimentsshowingthatp53containsastrongtranscriptionalactivationdomainwithinitsaminoterminusandthatitisatetramer,sequence-specificDNA-bidingproteinwithadefinedcognatebindingsitecontainingtwocopiesofthe10-mer(5'-RRRCA/TT/AGYYY-3').Althoughthep53proteinactsasatranscriptionalactivatorofgenescontainingp53-bindingsites,itisalsocapableofstronglyinhibitingtranscriptionfrommanygeneslackingp53-bindingsites.SeveralmonogenicDNAvirusesexpressviralgeneproductsthatassociatewithandinhibitthetrans-activationfunctionofp53,notablySV40largeTantigen,theadenovirusE1B55-kDprotein,andtheE6proteinofmonogenicformsofhumanpapillomavirus(HPVE6).Incells,p53canassociatewitha90-kDprotein,identifiedastheproductofthemdm-2ontogeny,whichisamplifiedinsometypesoftumors.Whenboundtomdm-2,p53cannolongerfunctionasanactivatoroftranscription.P53playsmultiplerolesincells.Expressionofhighlevelsofwild-type(butnotmutant)p53hastwooutcomes:cellcyclearrestorapoptosis.TheobservationthatDNA-damagingagentsinducelevelsofp53incellsledtothedefinitionofp53asacheckpointfactor,akin,perhaps,totheproductofthefad9geneinyeast.Whiledispensableforviability,inresponsetogeotaxisstress,p53actsasan"emergencybrake"inducingeitherarrestorapoptosis,protectingthegenomefromaccumulatingexcessmutations.Consistentwiththisnotion,cellslackingp53wereshowntobegeneticallyunstableandthusmorepronetotumors.p53是存在人體細胞內的一種抗癌白質,它有抑制細胞生長及維持遺傳物質完整性的功能。事實上,半數以上的癌癥細胞內都有p53的突變,可見其在細胞生長控制上扮演了重要的角色。在正常狀況下,p53的半衰期約只有30分鐘,相當不穩定;然而當細胞經紫外線,離子化射線(如X光,伽傌照射),或當細胞缺氧、缺養時,p53被活化,同時它的穩定性提高,造成細胞內的p53大量增加,除了上述刺激外,化學治療上常用的藥物也有同效。這種p53的活化與增加常導致兩種可能的結果:一是細胞長停止在G1或G2期;另一是細胞采自殺行為(apoptosis)而死亡。細胞由此得以修補損壞(前者),或過度受損的細胞得以從人體除去(后者)。這種依賴p53的"自衛措施"在一些細胞中常因p53的突變而失去功能,使得這些有"缺陷"的細胞能繼續不受控制的生長分裂,導致突變的累積和癌癥的生長。雖然環境因子影響p53活性及穩定性的事實已知已久,其間的分子機轉仍不清楚。蛋白質的磷酸化(phosphorylation)一向被認為在訊息傳遞上扮演重要的角色。事實上,經由我們及其他實驗室的研究發現,p53在經過紫外線,伽傌射線照射后,其N端的數個胺基酸(第15,20,33,37)有磷酸化的現象。這種磷酸化發生極為快速,幾乎是在照射后數分鐘內即已產生,而持續多久則視胺基酸位置、刺激型態,及細胞種類而異。至于這些磷酸化與p53的反應之關聯性則仍有待證明。最近我們發現有兩個在細胞分裂(Cellcycle)的檢查點(checkpoint)上扮演著重要調控功能的磷酸化酵素(kinas)hCHK1,CHK2可以有效的磷酸化p53。有趣的是,磷酸化的胺基酸中包括了那些可以被紫外線、伽傌線引起的位置,即第15,20及37胺基酸。我們正著手研究可能的CHKs的上游分子及p53在CHKs磷酸化后功能之變化。此外,不同的環境因子與p53聯系的方式可能各異,有些可能透過磷酸化以外的方式進行。我們希望能先定出p53序列中與環境因子互動有關的區域(domain),再由此找出與調節p53穩定性有關的機制及分子。本文由培訓無憂網新東方教育課程顧問整理發布,更多托福課程信息歡迎關注培訓無憂網托福培訓頻道或添加老師微信:15033336050...